腦疾病發病率逐年攀升，精神類、神經類疾病影響全球近半數人口，給人類社會造成極大負擔，神經退行性疾病、精神障礙、自閉癥等更是長期難以攻克的醫學難題。大腦作為人體結構最復雜的器官，橫跨分子細胞、腦區環路、行為功能多層級，單一維度研究難以厘清發病底層邏輯。本期腦客中國第220場科研直播，復旦大學趙興明教授圍繞“多模態數據驅動的腦疾病探索”，完整分享團隊多年來依托本土數據庫開展的系列腦疾病探索工作，從基因組、影像組學到腸道微生物組，層層拆解多尺度視角下腦疾病的潛在機制與臨床應用價值。                       

大腦是典型多尺度復雜系統，微觀層面由各類細胞與分子調控網絡構成，介觀層面依靠不同腦區、神經環路實現生理功能，宏觀層面直觀表現為各類行為與認知表型。對應研究體系分別依托單細胞與空間組學、影像組學、行為表型組學完成定量分析。

目前國際雖有ADNI、UK Biobank等大型公共腦科學數據庫，但適配中國人群、覆蓋多病種的完整多模態資源長期存在空白。為此，趙教授團隊依托上海市腦與類腦重大專項搭建兩大自主數據平臺。其一為張江國際腦庫，包含精神分裂癥、首發抑郁癥、腦卒中、阿爾茨海默病、自閉癥、正常人群6大研究隊列，累計入組17000 余名被試，全面收錄影像組學、行為認知組學、基因組學等多模態樣本數據。其二是人腦時空細胞圖譜STAB數據庫，覆蓋人腦63個腦區、15個完整發育周期，收錄超150萬個細胞并鑒定出71種細胞亞型，是當前覆蓋全生命周期最完善的人腦時空發育數據庫，為后續各項機制研究提供本土數據支撐。

基因組變異是各類腦疾病重要致病源頭，而研究發現絕大多數腦疾病相關變異集中在占基因組98%的非編碼區域，這類變異無法直接映射至蛋白編碼基因，功能解讀難度極大。團隊整合14種常見腦疾病的遺傳數據，證實非編碼變異大多分布于基因調控區域。依托調控網絡構建腦疾病關聯圖譜后，研究發現抑郁癥與帕金森病在腦皮層特異調控通路中存在很強共性，這一結果也與臨床流行病學結論相印證——早年確診抑郁癥的人群老年階段罹患帕金森病的風險顯著升高。

研究團隊進一步基于UK Biobank五十萬人電子病歷搭建涵蓋439種疾病的共病網絡，明確神經疾病與內分泌疾病、精神疾病與腸胃疾病存在強關聯，為腦腸軸相關研究提供遺傳層面理論支撐，相關研究成果獲得《Nature Reviews Genetics》專題報道。

依托張江國際腦庫本土隊列數據，團隊針對阿爾茨海默病與精神分裂癥開展專屬遺傳解析。針對千人規模中國阿爾茨海默病隊列全基因組測序數據，研究識別出大量本土人群特有的罕見致病突變，篩選得到十余種阿爾茨海默病風險基因，并結合臨床量表、腦部磁共振、血液轉錄組三種數據完成交叉驗證。針對其中RABEP1 p.R845W突變開展細胞實驗，結果顯示該突變會顯著提升阿爾茨海默病特征蛋白Aβ42表達水平，佐證突變致病能力。在精神分裂癥研究中，團隊基于三代測序技術自主開發SVJudge算法，鑒定出358個潛在致病的結構變異，功能分析發現，其中有197個致病結構變異，這類變異會改變神經發育相關基因的調控活性，并影響多個已知精神分裂癥風險基因與藥物靶點。

此外，團隊搭建54種腦組織與細胞特異的Enhancer-Promoter互作網絡，建立一套高效識別腦疾病風險基因的計算方法，可同步識別已知與全新致病基因。

人工智能與影像組學的結合，為腦疾病低成本早期篩查提供可行方案。臨床診斷阿爾茨海默病常用的PET影像檢查費用高昂、設備資源緊缺，而磁共振影像臨床存量充足。團隊搭建MLP-Mixer人工智能框架，僅依靠常規磁共振影像即可預測FDG-PET、AV45-PET兩項核心診斷指標，且與MMSE臨床量表的一致性較好。在ADNI、OASIS、MIRIAD多套數據集驗證后證實，該模型可清晰區分不同組別的人群，且在AD病程階段預測上的性能優于現有算法。

同時團隊開發了基于MRI數據精準預測腦齡差（BAG）的深度對抗學習模型——SACN，通過計算生理年齡與模型預測腦齡的差值，反映大腦衰老程度。在此基礎上，研究鎖定9個調控腦齡差的遺傳突變與48個關聯基因，這類基因大量富集于阿爾茨海默病、精神分裂癥、帕金森病等多種腦疾病相關的風險基因，且在基因調控網絡中緊密相鄰，一定程度上證實這些基因與腦疾病發病存在相關性。針對多組學數據融合解析需求，可解釋AI模型EIGNN實現基因組與腦部影像數據整合，直觀闡釋腦部結構形態變化背后的遺傳驅動因素，模型綜合表現較好。

報告后半段，趙興明教授重點分享腸道微生物組在自閉癥、阿爾茨海默病中的系列發現。針對自閉癥兒童隊列的腸道微生物數據，研究篩選出12種特征微生物，可將患兒劃分為重癥、輕癥兩類亞型。該劃分結果通過三項維度驗證：兩類患兒臨床行為量表評分存在明顯差異；獨立測試數據基因可復現相同劃分規律；兩類亞型對應腦部特征腦區影像存在顯著區別。

在阿爾茨海默病研究中，研究覆蓋健康人群、輕微認知癥狀、輕度認知下降、輕度認知障礙、阿爾茨海默病癡呆完整病程，證實腸道微生物變化具備清晰的階段特異性，不同病程階段發生改變的微生物種類存在明顯區分。基于腸道微生物特征構建的機器學習診斷模型，本土數據集診斷準確率可達80%以上，海外獨立數據集驗證準確率維持75%至78%。

團隊同步開展體外腸道模擬器、無菌小鼠糞菌移植實驗，移植輕度認知障礙、阿爾茨海默病患者糞便的小鼠均出現認知能力衰退，且認知損傷程度與病程階段匹配，證實腸道微生物與認知損傷存在一定關聯。研究進一步結合基因組與微生物組數據開展GWAS分析，篩選出41個可調控腸道微生物豐度的人體遺傳變異，分析結果表明，宿主遺傳變異可通過改變腸道微生物，從而影響阿爾茨海默病病程發展。

整場報告完整梳理團隊多年多模態腦疾病研究成果：自主建成適配中國人群的腦科學多模態數據庫，從基因組、影像組、轉錄組、微生物組多維度，結合AI計算與基礎實驗，系統解析腦疾病發病、共病、病程演化機制，為各類腦疾病的早期篩查、發病機制解析、疾病亞型劃分提供多尺度、本土化的全新研究思路與技術路徑。

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